Teysuno 15mg/4,35mg/11,8mg Caps Hard 126

Dosisbeperkende toxiciteiten zijn onder meer diarree en dehydratie. De meeste bijwerkingen zijn reversibel en kunnen worden behandeld middels symptomatische behandeling, dosisonderbrekingen en dosisverlagingen.

Beenmergdepressie

Beenmergdepressie in verband met de behandeling, waaronder neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en pancytopenie zijn gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. Patiënten met lage aantallen witte bloedcellen dienen nauwlettend te worden gemonitord ter controle op infectie en risico's van andere complicaties van neutropenie en te worden behandeld indien er een medische indicatie bestaat (bijv. antibiotica, granulocyte-colony-stimulating factor [G-CSF]).Patiënten met lage aantallen bloedplaatjes hebben een verhoogd risico van bloedingen en dienen nauwlettend te worden gemonitord. De dosis moet worden aangepast zoals in rubriek 4.2 is aanbevolen.

Diarree

Patiënten met diarree dienen nauwlettend te worden gemonitord en dienen vocht- en elektrolytenvervanging te krijgen indien zij uitgedroogd raken. Profylactische behandeling voor diarree dient indien geïndiceerd te worden toegediend. Standaard antidiarreetherapie (bijv. loperamide) en intraveneus vocht/elektrolyten dienen vroegtijdig te worden gestart indien diarree optreedt. Opschorting/aanpassing van de dosering dient plaats te vinden bij optreden van diarree van graad 2 of hoger indien de symptomen ondanks adequate behandeling persisteren.

Dehydratie

Dehydratie en daarmee verband houdende elektrolytverstoringen dienen voorkomen te worden en bij de eerste verschijnselen te worden gecorrigeerd. Patiënten met anorexie, asthenie, misselijkheid, braken, diarree, stomatitis en gastro-intestinale obstructie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van dehydratie. Dehydratie moet agressief worden behandeld door middel van rehydratie en andere passende maatregelen. Indien dehydratie van graad 2 (of hoger) optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden opgeschort en de dehydratie te worden gecorrigeerd. De behandeling mag niet worden hervat totdat de dehydratie en onderliggende oorzaken gecorrigeerd zijn of adequaat onder controle zijn gebracht. Doses dienen voor zover nodig te worden aangepast vanwege optredende bijwerkingen (zie rubriek 4.2).

Renale toxiciteit

Behandeling met Teysuno in combinatie met cisplatine kan gepaard gaan met een voorbijgaande daling van glomerulaire filtratiesnelheid, die primair veroorzaakt wordt door prerenale factoren (bijv. dehydratie, elektrolytendisbalans, enz.). Bijwerkingen van graad 3 of hoger, zoals verhoogde bloedcreatinine, verlaagde creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen zijn alle gemeld bij patiënten die Teysuno ontvingen in combinatie met cisplatine (zie rubriek 4.8). Om vroegtijdige veranderingen in de nierfunctie tijdens de behandeling op te sporen, dienen de nierparameters nauwlettend te worden gemonitord (bijv. serumcreatinine, CrCl). Indien een achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid wordt waargenomen, dienen de doseringen van Teysuno en/of cisplatine aangepast te worden volgens Tabel 4, en dienen passende ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.2).

Dehydratie en diarree kunnen het risico van renale toxiciteit voor cisplatine verhogen. Hyperhydratie (geforceerde diurese) dient te worden toegediend volgens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine om het risico van renale toxiciteit in verband met cisplatinetherapie te verlagen.

Gimeracil verhoogt de blootstelling aan 5-fluorouracil (5-FU) door remming van DPD, het primaire enzym voor metabolisatie van 5-FU. Gimeracil wordt primair geklaard door de nier (zie rubriek 5.2); in patiënten met nierinsufficiëntie is de renale gimeracilklaring derhalve verlaagd en de blootstelling aan 5-FU dientengevolge verhoogd. Verwacht kan worden dat de behandelinggerelateerd toxiciteit stijgt naarmate de blootstelling aan 5-FU stijgt (zie rubriek 5.2).

Ernstige nierfunctiestoornissen

Een behandeling met Teysuno wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege de mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel en de mogelijkheid van onverwachte hogere blootstelling aan 5-FU als gevolg van fluctuaties in de nierfunctie bij deze patiënten, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Oculaire toxiciteit

De meest voorkomende behandelinggerelateerde oculaire stoornissen onder patiënten in onderzoeken in Europa/Verenigde Staten (EU/VS) die behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine waren lacrimale stoornissen (8,8%), zoals verhoogde traanafscheiding, droge ogen en verworven dacryostenose (zie rubriek 4.8).

De meeste oculaire reacties verdwijnen of verbeteren na opschorting van het geneesmiddel en de juiste behandeling (instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in lacrimale punctas of canaliculi en/of gebruik van een bril in plaats van contactlenzen). Van belang is oculaire reacties vroegtijdig te herkennen, door onder meer een vroegtijdig oftalmologisch consult in geval van persisterende of visusverminderende oculaire symptomen zoals lacrimatie of corneale symptomen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor oogaandoeningen bij cisplatinetherapie.

Cumarinederivaat-anticoagulans

Bij patiënten die orale cumarinederivaat-anticoagulantia ontvangen, moet de anticoagulansrespons (International Normalized Ratio voor protrombinetijd [ INR] of protrombinetijd [PT]) nauwlettend worden gemonitord en moet de dosis van het anticoagulans op basis hiervan worden aangepast (zie rubriek 4.5). Het gebruik van cumarinederivaat-anticoagulans in klinische trials is in verband gebracht met verhoogde INR-waarden en gastro-intestinale bloeding, bloedingsneiging, hematurie en anemie bij patiënten die Teysunotherapie ontvingen.

DPD-inductoren

Indien een DPD-inductor gelijktijdig met Teysuno wordt toegediend, bereikt de blootstelling van 5-FU mogelijk het effectieve niveau niet. Omdat er op dit moment geen DPD-inductoren bekend zijn, kan de wisselwerking tussen een DPD-inductor en Teysuno echter niet worden geëvalueerd.

Microsatelliet-instabiliteit (MSI)

Teysuno is niet onderzocht bij maagkankerpatiënten met MSI. Het verband tussen 5-FU-gevoeligheid en MSI bij patiënten met maagcarcinoom is niet duidelijk en het verband tussen Teysuno en MSI bij maagkanker is niet bekend.

Glucose/galactose intolerantie/malabsorptie

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Andere orale fluoropyrimidines

Er zijn geen klinische trials beschikbaar waarin Teysuno wordt vergeleken met andere orale 5-FU-verbindingen. Daarom kan Teysuno niet worden gebruikt als vervanging van andere orale 5-FU-producten.

Gevorderd maagcarcinoom

Elke harde capsule bevat 20 mg tegafur, 5,8 mg gimeracil en 15,8 mg oteracil (als monokalium). Hulpstof met bekend effect Elke harde capsule bevat 93,6 mg lactose-monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij volwassen of pediatrische patiënten.

Brivudine

Een klinisch significante interactie is beschreven tussen brivudine en fluoropyrimidines (bijvoorbeeld capecitabine, 5-FU, tegafur) als gevolg van de remming van dihydropyrimidine dehydrogenase door brivudine. Deze interactie, die leidt tot een toegenomen fluoropyrimidinetoxiciteit, is potentieel fataal. Daarom mag brivudine niet gelijktijdig met Teysuno toegediend worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het einde van de behandeling met brivudine en het starten van de behandeling met Teysuno. Behandeling met brivudine kan 24 uur na de laatste dosis Teysuno worden gestart.

Andere fluoropyrimidines

Medetoediening van andere fluoropyrimidines zoals capecitabine, 5-FU, tegafur of flucytosine kan tot extra toxiciteiten leiden en is gecontra-indiceerd. Een minimale wash-outperiode van 7 dagen wordt aanbevolen tussen de toediening van Teysuno en andere fluoropyrimidines. De wash-outperiode zoals beschreven in de Samenvatting van de Productkenmerken van andere fluoropyrimidine-geneesmiddelen dient te worden aangehouden indien Teysuno wordt toegediend na andere fluoropyrimidine-geneesmiddelen.

CYP2A6-remmers

Omdat CYP2A6 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de conversie van tegafur naar 5-FU, dient medetoediening van een bekende CYP2A6-remmer en Teysuno te worden vermeden, omdat de werkzaamheid van Teysuno hierdoor kan worden verlaagd (zie rubriek 5.2).

Folinaat/Foliumzuur

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van foliumzuur met Teysuno in combinatie met cisplatine. Metabolieten van folinaat/foliumzuur vormen echter een ternaire structuur met thymidylaatsynthase en fluorodesoxy-uridinemonofosfaat (FdUMP), dat mogelijk de cytotoxiciteit van 5-FU verhoogt. Voorzichtigheid is geboden omdat bekend is dat foliumzuur de activiteit van 5-FU versterkt.

Nitro-imidazolen, waaronder metronidazol en misonidazol

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van nitromidazolen met Teysuno in combinatie met cisplatine. Nitro-imidazolen kunnen echter de klaring van 5-FU verlagen en zo de plasmaspiegels van 5-FU verhogen. Voorzichtigheid is geboden omdat medetoediening de toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Methotrexaat

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van methotrexaat met Teysuno in combinatie met cisplatine. Polyglutamaat-methotrexaat remt echter thymidylaatsynthase en dihydrofolaatreductase, waardoor de cytotoxiciteit van 5-FU mogelijk stijgt. Voorzichtigheid is geboden omdat medetoediening de toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Clozapine

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van clozapine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Vanwege mogelijke additieve farmacodynamische effecten (myelotoxiciteit) is voorzichtigheid geboden, omdat medetoediening het risico en de ernst van hematologische toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Sommige symptomen zijn gemakkelijk herkenbaar voor de patiënt zelf als bijwerking, maar voor het herkennen van andere symptomen is een bloedonderzoek vereist. Uw arts zal dit met u bespreken en u de mogelijke risico's en voordelen van de behandeling uitleggen. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen): - Diarree, misselijkheid, braken, verstopping (obstipatie) o als u vaker dan 4 maal per dag, of 's nachts diarree heeft, of als u een pijnlijke mond heeft en diarree, stop dan met het innemen van Teysuno en neem onmiddellijk contact op met uw arts. o Als u last heeft van diarree, vermijd dan vezelrijk, vet en gekruid voedsel. o Neem veel vloeistoffen in tussen de maaltijden om het verloren vocht aan te vullen en uitdroging, laag bloedvolume en onevenwichtigheid van zouten en chemische stoffen in het bloed te voorkomen. o Als u misselijk bent en een dosis medicatie uitbraakt, vertel dit dan zeker aan uw arts. Vervang de uitgebraakte dosis niet. o Als u meer dan tweemaal braakt in 24 uur, stop dan met het innemen van Teysuno en neem onmiddellijk contact op met uw arts. o Om misselijkheid en braken te verlichten: • Ga liggen of adem diep in en uit als u zich misselijk voelt • Vermijd strakke kleding - Lage aantallen rode bloedcellen die leiden tot bloedarmoede o U kunt verschijnselen zoals koude handen en voeten krijgen, bleek zien, zich licht in het hoofd voelen, vermoeidheid en kortademigheid ervaren. o Als u een van bovenstaande symptomen heeft, werk dan niet te hard en zorg dat u voldoende slaap en rust krijgt. - Lage aantallen witte bloedcellen die leiden tot een verhoogd risico op ernstige plaatselijke infecties (bijv. in de mond, longen of urinewegen) of tot bloedinfecties o U kunt symptomen ervaren als koorts, rillingen, hoesten, pijnlijke keel. o als u 38,5 °C koorts of hoger heeft, stop dan met het innemen van Teysuno en neem onmiddellijk contact op met uw arts. o Ter voorkoming van infecties kunt u het beste drukke plaatsen vermijden, bij thuiskomst gorgelen en uw handen vóór de maaltijd en na toiletbezoek wassen. - Lage aantallen bloedplaatjes die leiden tot een verhoogde kans op bloedingen o Als u bloedingen van de huid, mond (door het tandenpoetsen) neus, luchtwegen, maag, darmen enz. heeft, stop dan met het innemen van Teysuno en neem onmiddellijk contact op met uw arts. o Om bloedingen te voorkomen, moet u niet te hard werken of te intensief sporten om letsel enblauwe plekken te voorkomen. Draag losse kleding om de huid te beschermen. Poets uw tanden en snuit uw neus voorzichtig. - Verlies van eetlust (anorexie) kan leiden tot gewichtsverlies en uitdroging o U kunt uitgedroogd raken als u niet voldoende eet en/of niet voldoende water drinkt. o Als u uitgedroogd raakt, kunt u verschijnselen van droge mond, zwakte, droge huid, duizeligheid en krampen krijgen. o Probeer vaak kleine maaltijden te nemen. Vermijd vet en sterk ruikend voedsel. Ga door met zoveel eten als u kunt, zelfs als u geen honger heeft, om een goede voedingstoestand te behouden. o Als u vermoeid bent, koorts heeft en gebrek aan eetlust, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. - Zenuwaandoening: u kunt een doof gevoel, tintelen, pijn, vreemd gevoel, zwakke spieren, trillen of bewegingsproblemen ervaren. - Zwakte en vermoeidheid, dit kunnen bijwerkingen zijn van andere medicijnen. Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 100 personen): - Zenuw: hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, smaakveranderingen - Oog: oogproblemen, ongemak door meer of minder tranenvloed, problemen met zien, ernstige aandoening met blaarvorming van de ogen, waarbij de 'oppervlaktehuid' van het oog door slijtage verdwijnt (cornea-erosie). - Oor: gehoorproblemen - Bloedvaten: hoge of lage bloeddruk, bloedpropjes in het been en de long - Longen en neusdoorgang: kortademigheid, hoesten - Ingewanden en mond: droge mond, zweren in de mond, keel en slokdarm, de hik, buikpijn, indigestie, maag- of darmontsteking, perforatie van de maag, dunne darm en dikke darm. - Lever: gele ogen en huid, veranderingen in uitslagen van bloedonderzoeken die aantonen hoe de lever werkt - Huid: haaruitval, jeuk, uitslag (of dermatitis, huidreactie), droge huid, hand- en voetreactie (pijn, zwelling en roodheid van handen en/of voeten), pigmentvlekken - Nier: verlaagd urinevolume, veranderingen in de uitslagen van bloedonderzoeken naar de nierfunctie, nierfunctiestoornis en nierfalen - Overig: koude rillingen, gewichtsafname, zwelling in specifieke gebieden en spier/botpijn Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 1.000 personen): - Geestelijk: zien en horen van dingen die er niet zijn, persoonlijkheidsverandering, niet stil kunnen zitten, verwardheid, nervositeit, depressie, seksueel niet goed functioneren - Zenuw: stemafwijkingen, niet kunnen spreken en woorden niet kunnen begrijpen, geheugenproblemen, onzekere gang, evenwichtsproblemen, eenzijdige lichaamszwakte, slaperigheid, zenuwontsteking, veranderde reukzin, niet goed functioneren van de hersenen, flauwvallen, bewustzijnsverlies, beroerte, toevallen, - Oog jeukende en rode ogen, allergische reactie in de ogen, hangend bovenste ooglid - Oor: draaierigheid, dichtzittend oor, zeurende oorpijn - Hart onregelmatige of snelle hartslag, pijn op de borst, ophoping van overmatig vocht rond het hart, hartaanval, hartfalen - Bloedvaten: ontsteking van een ader, opvliegers - Longen en neusdoorgang: loopneus, stemafwijking, neusverstopping, rode keel (faryngeaal erytheem), hooikoorts - Ingewanden en mond: brandend maagzuur (gastro-oesofageale reflux), verhoogde speekselafscheiding, overmatig oprispen en boeren, lipontsteking, maag-darmafwijkingen, pijn in mond, ongewone samentrekkingen van de spieren van de slokdarm, blokkade in de maag en darm, maagzweer, woekerend bindweefsel achter het buikvlies (retroperitoneale fibrose), krakende en gemakkelijk barstende tanden en kiezen, moeite met slikken, afwijking van de speekselklier, aambeien - Huid: verlies van huidkleur, vervellen, overmatige lichaamsbeharing, krimpen van de nagels, overmatig transpireren - Algemeen: algemene achteruitgang van de conditie, gewichtstoename, roodheid en zwelling op de injectieplaats, kankergerelateerde pijn en bloeding, multiorgaanfalen - Veranderingen in uitslagen van bloedonderzoeken: hoge waarden voor bloedsuiker, hoge waarden voor bloedlipiden, verandering van bloedstollingstijd, hoge aantallen bloedcellen, lage of hoge eiwitgehaltes - Overig: vaak plassen, bloed in urine, nekpijn, rugpijn, pijn in de borst, strakke spieren of spierkramp, zwelling van gewrichten, zeurende pijn in de ledematen, spierzwakte, gewrichtsontsteking en gewrichtspijn Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 10.000 personen) en zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen): - acuut leverfalen - infectie van de alvleesklier - spierafbraak - verlies van reukvermogen - zonneallergie - bloedpropjes en bloedingen, verspreid over een groot deel van het lichaam - ziekte die de witte stof in de hersenen aantast - ernstige ziekte met blaarvorming van de huid, mond en geslachtsorganen. Krijgt u veel last van een bijwerking? Of heeft u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Krijgt u veel last van een bijwerking, stop dan met het gebruik van Teysuno en vertel dit onmiddellijk aan uw arts. Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

• Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen (tegafur, gimeracil en oteracil) of voor één van de hulpstoffen .
• Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
• Zwangerschap en borstvoeding
• Ernstige beenmergdepressie (ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie; , Tabel 5).
• Patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is.
• Medetoediening van andere fluoropyrimidines bij Teysuno.
• Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers, inclusief sorivudine of chemisch verwante analogen zoals brivudine.
• Contra-indicaties voor cisplatine; raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van cisplatine.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden terwijl zij de behandeling met dit geneesmiddel ondergaan. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling met Teysuno. Zwangerschap Teysuno is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn enkele gevallen van foetale afwijkingen gemeld. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Net als andere fluoropyrimidines, kan Teysuno embryosterfte en teratogeniciteit bij dieren veroorzaken (zie rubriek 5.3). Indien de patiënt tijdens de behandeling met Teysuno zwanger wordt, dient de behandeling te worden beëindigd en moet het potentiële risico voor de foetus worden besproken. Genetische counseling dient te worden overwogen. Borstvoeding Teysuno is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of Teysuno in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat Teysuno/ metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Teysuno. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Teysuno in combinatie met cisplatine op de vruchtbaarheid van mensen. Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Teysuno de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten niet leek te beïnvloeden (zie rubriek 5.3). Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor de effecten van cisplatine op vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding.

Volwassenen

• 25 mg/m2 (uitgedrukt als tegafurgehalte) tweemaal daags, 's ochtends en 's avonds
• gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen rust
• Deze behandelingscyclus wordt om de 4 weken herhaald
• • cisplatine IV 75 mg/m² om de 4 weken, + anti-emetica + middelen tegen diarree

Toedieningswijze

• Met water
• Ten minste 1 uur vóór of 1 uur na een maaltijd